一个木桶能装多少水,并不取决于最长的那块木板,而取决于最短的那块木板。这是大家非常熟悉的「木桶理论」。

如果以药物为例,安全性是最需要关注的短板,一旦出现严重的不良反应,则无论长板(疗效)多长多好,仍会因为短板而饱受诟病乃至退市。

回到我们今天的主题利巴韦林,这个抗病毒老药近期因为不良反应而备受关注,这短板会对利巴韦林的临床应用产生不良影响吗?首先我们分析利巴韦林在抗病毒领域的地位。

问世逾30年

经典地位不容动摇

利巴韦林原名三氮唑核苷(图 1),是核苷类广谱抗病毒药物,于 1974 年在国外上市,批准上市的剂型多为口服制剂和雾化吸入剂[1]。我国研制的利巴韦林于二十世纪 80 年代上市[2],目前,国产批准上市的利巴韦林品种共有 16 种(不包含原料药),包含气雾剂、喷剂、片剂、含片、胶囊剂、分散片、颗粒、泡腾颗粒、口服溶液、注射液、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多种制剂。

图 1. 利巴韦林分子结构式

利巴韦林进入人体后,其代谢产物可以作为病毒合成酶的竞争性抑制剂,暂时阻止鸟氨酸合成途径,阻断病毒的复制与传播,是一个广谱核苷类抗病毒药物。目前在国内批准用于呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎与支气管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮肤疱疹病毒感染、带状疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎等多种疾病。

在利巴韦林问世后的三十余年内,抗病毒领域可谓新秀迭出,抗流感病毒药物、抗乙肝及丙肝病毒药物、抗疱疹病毒药物、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物等层出不穷,但在广谱抗病毒领域,仍只有利巴韦林、干扰素等区区几种药物,利巴韦林仍在人类抗病毒治疗的主战场仍发挥重要作用,让我们回顾利巴韦林对抗治疗高致病性的 β 属冠状病毒的几场「硬仗」。

●2004 年:严重急性呼吸综合征(SARS)治疗中有研究报道高剂量利巴韦林治愈 SARS 患儿[2],不过遗憾的是没有更多深入的研究。

●2020 年 2 月:《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第五版[3]开始推荐利巴韦林作为抗病毒试用联合药物,此后更新的试行第八版及修订版中[4-5]中也建议其与其他两种药物联合试用。

●2021 年:《中国成人2019 冠状病毒病的诊治与防控指南》[6]指出,含利巴韦林联合用药方案具有获益证据。

除了对抗冠状病毒以外,利巴韦林还被多项专家共识 / 权威指南推荐用于以下病毒性疾病的治疗。

●手足口病和肠道病毒 71 型感染。手足口病诊疗指南(2018 年版)[7]指出,利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效,若使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性。肠道病毒 71 型感染重症病例临床救治专家共识[8]指出,利巴韦林体外试验证实有抑制肠道病毒 71 复制和部分灭活病毒作用,可考虑使用,用法为 10～15 mg(kg/d),分 2 次静脉滴注,疗程 3～5 天。

●疱疹性咽峡炎。疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(2019 年版)[9]指出,不常规推荐利巴韦林治疗疱疹性咽峡炎,利巴韦林静脉滴注 10～15 mg/(kg·d)早期使用可能有一定疗效,但若使用利巴韦林应密切关注其不良反应和生殖毒性。

●慢性丙型肝炎。丙型肝炎防治指南 2019 年版[10]指出,失代偿期肝硬化患者可以考虑联合利巴韦林治疗(起始剂量为 600 mg/d,根据耐受性调整)。

从以上证据可以看出,老药新用,30 多年来,利巴韦林在抗病毒战场上并未掉队,在不同领域都发挥着重要作用,且基于多项共识 / 指南的推荐可以看出,利巴韦林仍被推荐用于不同疾病的治疗,但需要关注不良反应风险,老药虽老,合理应用仍有良效。

事实上,国内外抗病毒治疗上不断尝试的老药利巴韦林,不仅未被临床放弃,而且已悄悄走在跨界的路上。目前在国际上利巴韦林也越来越多地被用于治疗癌症的研究[11]。

如发表于 2019 年《Molecular Cancer Therapeutics》上的《The Use of Ribavirin as an Anticancer Therapeutic: Will It Go Viral?》一文中讨论了,利巴韦林治疗癌症的主要靶点是 elF4E,通过直接结合或竞争性抑制发挥作用[12](图 2)。

近年来,关于利巴韦林单用或联合其他药物治疗滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、扁桃体和 / 或舌鳞状细胞癌、人乳头瘤病毒相关的恶性肿瘤等的相关探索研究已广泛开展[11-12](图 3)。

图 3. 利巴韦林治疗肿瘤相关的临床试验

越来越多证据表明,利巴韦林并未因不良反应被边缘化,甚至有望在抗癌治疗中实现自己的第一次跨界。

获益大于风险

这样用利巴韦林靠谱

对于获益明确的药物,寻求更好的获益大于风险的途径是补齐安全性短板的可行方法,也是科学合理的用药方式。因利巴韦林在体内消除缓慢,长期口服或注射给药后,药物在红细胞中大量蓄积,可能导致血液系统等不良反应的发生[6]。基于利巴韦林口服或静脉给药带来的不良反应,改善给药方式和途径则是比较好的突破口。在此方面,研发人员已经进行了充足的探索并获取了一定疗效。

●气雾剂给药方式减少不良反应风险

相较于全身给药,非吸入式腔道气溶胶给药喷入口腔、鼻腔后,70% 药物可直接分布在口、鼻咽等病毒寄生的宿主细胞部位,局部药物浓度高,起效迅速,抑制或杀灭病毒疗效更佳[13]。由中华变态反应学会副主任委员、上海市变态反应学会主任委员、中华儿科学会呼吸学组副组长的洪建国教授牵头的一项随机、开放、平行对照的多中心研究[13]提示,相较于全身给药,利巴韦林气雾剂每日剂量仅相当于全身用药 1/33, 平均每天量仅为 9.2 mg,5d 疗程总计量不超过 46 mg,具有局部药物浓度高、全身毒副作用低、对肝肾等重要脏器损害小等优点。

●用对装置,事半功倍

与其他喷雾剂型相比,利巴韦林气雾剂以四氟乙烷为抛射剂,不含氟利昂;气雾剂阀门的设置可使每揿含利巴韦林 0.5 mg[14],给药更方便。《国家食品药品监督管理局国家药品标准》中提及通过揿压阈门,利巴韦林药液即呈雾粒喷出[15]。多项上市后研究提示,应用利巴韦林气雾剂治疗包括疱疹性咽峡炎、手足口病、小儿上呼吸道病毒性感染[13,16-17]在内的多种不同感染性疾病,具有疗效确切、不良反应小的特点,能够弥补利巴韦林全身应用导致不良反应的「短板」,让老药弥久历坚,发挥良效。

总结

利巴韦林作为广谱抗病毒药物,近年来既显示了自己治疗 β 属冠状病毒的潜力,也在多种病毒性疾病的治疗中发挥重要作用,获得了多项指南 / 共识推荐,还在抗肿瘤治疗中悄悄实现着跨界。与全身用药的不良反应相比,利巴韦林气雾剂局部用药、剂量更少、不良反应更少,是病毒性上呼吸道感染治疗值得优选的剂型。规范使用、科学探索、理性看待,或许利巴韦林这一老药会带来更多可能性。